Bagi yang masih mengingat alur cerita dari tiga film sebelumnya, di film terakhir John Wick (Keanu Reeves) selamat setelah ditembak oleh Winston Scott (Ian McShane), sang manajer Hotel Continental.
John Wick lalu beraliasi dengan The Bowery King (Laurence Fishburne) untuk berusaha menjatuhkan The High Table, sebuah dewan organisasi kriminal bawah tanah yang terdiri dari 12 penguasa paling kuat di dunia.
John Wick harus menanggung konsekuensi dari aksi pembangkangannya dari The High Table, yang kini menempatkan hadiah puluhan juta dolar untuk kepalanya.
Organisasi kriminal yang dikenal memiliki aturan ketat ini lantas menempatkan semua sumber dayanya kepada Marquis de Gramont (Bill Skarsgard), yang memiliki hak sebagai jaksa, hakim, dan eksekutor untuk membunuh John Wick.
Kini menjadi buronan internasional, John Wick harus melarikan diri lintas benua bahkan hingga padang pasir dan Jepang.
Di situ ia dibantu oleh Shimazu Koji (Hiroyuki Sanada) manajer dari Hotel Continental cabang Jepang.
Di sisi lain, Winston kini berstatus sebagai Excommunicado, setelah dikeluarkan High Table akibat dianggap gagal membunuh John Wick.
Winston dan Koji juga harus menanggung konsekuensi lantaran membantu John Wick.
Marquis juga merekrut Caine (Donnie Yen), seorang pembunuh bayaran buta yang sejatinya merupakan mantan rekan dari John Wick.
Setelah berusaha mati-matian mempertahankan dirinya dan selamat dari kejaran Marquis, John Wick menyadari bahwa satu-satunya cara untuk lepas dari cengkraman the High Table adalah dengan menantang Marquis dalam duel hidup dan mati.
Jika John Wick menang, The High Table akan menepati janjinya dan John Wick tidak lagi menjadi target operasi.
Apa pun hasilnya, sang baba yaga John Wick tahu bahwa dia telah meninggalkan kehidupan yang baik sejak lama.
Tema aturan dan konsekuensi memang amat ditekankan dalam film ini.
Sesuai kata Winston, "Kita hidup dalam aturan, karena tanpa aturan kita tidak berbeda dengan hewan."