Sebelumnya, kekuatan Alice sempat menghilang ketika berurusan dengan Umbrella Corporation, yakni perusahaan yang menyebarkan virus zombi.
Kini, ia harus berjuang seorang diri untuk melawan para zombi dan mutan-mutan baru yang mulai bermunculan. Semenjak adanya kejadian pada Resident Evil: Retribution, menyebabkan populasi manusia semakin menipis.
Tiba-tiba Alice mendapatkan sebuah petunjuk yang menyuruhnya kembali ke kota Racoon. Di kota tersebut, ada sebuah rencana dari Umbrella untuk menumpas habis sisa-sisa manusia yang masih hidup.
Alice pun harus berpacu melawan waktu untuk menyelamatkan manusia yang tersisa ditambah dengan zombi di kota Racoon semakin banyak serta bermutasi dengan berbagai kemampuan.
Supaya misinya berhasil, Alice mengajak kerja sama sekelompok manusia yang masih terisia, salah satunya Claire Redfield (Ali Larter). Misi penyelamatan ini merupakan akhir dari masa depan manusia ke depannya.