Sungai yang memiliki panjang sekitar 920 kilometer ini menjadi habitat bagi salah satu hewan langka di Indonesia, yaitu Pesut Mahakam.
Pesut Mahakam merupakan mamalia yang sering disebut sebagai lumba-lumba air tawar, tetapi peneliti internasional sering kali menyebutnya sebagai Irrawaddy Dolphin.
Selain pesut, Sungai Mahakam juga diprediksi menjadi rumah bagi 174 spesies ikan dan 9 persen di antaranya merupakan spesies endemik, yaitu spesies yang hanya ditemukan di wilayah tertentu.